4 июля 1969 года на тихой окраине калифорнийского города Вальехо происходит жестокое нападение: неизвестный преступник открывает огонь по молодой паре, убивая их на месте. Спустя месяц в редакциях ведущих газет начинают появляться зашифрованные послания, автор которых, именующий себя Зодиаком, требует опубликовать на первой полосе текст, раскрывающий его личность, угрожая в противном случае убить ещё двенадцать человек. К расследованию подключаются не только полицейские из разных штатов, но и опытный журналист San Francisco Chronicle Пол Эйвери вместе с начинающим карикатуристом Робертом Грейсмитом, который также работает в газете. Вскоре Зодиак вновь напоминает о себе, совершая новое преступление.
Расследование быстро усложняется: убийца продолжает присылать письма, полные загадок и насмешек, бросая вызов властям и СМИ. Эйвери, используя свои связи и опыт, пытается выйти на след преступника, в то время как Грейсмит, увлекшись делом, начинает собственный неофициальный анализ, видя в шифрах и символах ключ к разгадке. Постепенно их сотрудничество перерастает в навязчивую одержимость, поскольку Зодиак не собирается останавливаться, а каждая новая атака лишь подливает масла в огонь.